Конспект Свойства ведущих соединений

Биологическая доступность

Биологическая доступность — это активность вещества, определяемая величиной дозы препарата в крови, т. е. величиной введенной дозы лекарства, которая достигла кровообращения. Для предсказания оральной биодоступности молекулы пользуются правилами Липински:

  • молекулярная масса меньше 500
  • величина логарифма Р меньше 5, где Р — вычисляемый дробный коэффициент для системы октанол/вода (коэффициент липофильности)
  • менее 10 акцепторных групп водородной связи (-О- и -N-, и т.д.)
  • менее 5 донорных групп водородной связи (NH и OH, и т.д.)

Любое соединение, которое не удовлетворяет двум и более правилам, вероятнее всего не будет биодоступным, и следовательно, не будет активным. Правила Липински основаны на кратных пяти, поэтому они также называются правила пяти. Есть и другие правила, позволяющие оценить биодоступность вещества, но, как и правила Липински, они носят рекомендательный характер.

Растворимость

Потенциальные лекарства должны быть растворимы до некоторой степени в воде и липидах. Вещества, хорошо растворимые в липидных растворителях, называются липофильными или гидрофобными. В структуре таких соединений содержатся неполярные группы (ароматические кольца, эфирные функциональные группы). Вещества, которые плохо растворяются в липидах, но хорошо растворяются в воде, называются липофобными или гидрофильными. Структуры таких веществ включают в себя полярные группы (гидроксо-, амино- и карбоксильные функциональные группы). Соотношение между полярными и неполярными группами в молекуле определяет её липофильный характер: вещества с высоким показателем гидрофильно-липофильного баланса хорошо растворяются в липидах и плохо растворяются в воде. И наоборот.

Желательно, чтобы ведущие соединения и аналоги имели баланс между растворимостью в воде и липидах. Большинство лекарств назначаются в форме водных или твердых препаратов, поэтому они должны быть растворимы в воде для транспорта к месту действия. Слишком высокий показатель гидрофильно-липофильного баланса может привести к полному поглощению лекарства мембраной, и лекарство будет неэффективным.

Структура

Структура ведущего соединения определяет его способность к связыванию с рецептором и целевыми участками связывания. Связывание — это формирование временных или постоянных химических связей между лекарством или аналогом и рецептором. Характер химической связи влияет на деятельность рецептора.

Структура аспирин-ацетилированной циклооксигеназы с диклофенаком. Ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли. Ингибиторами могут служить нестероидные противовоспалительные препарпаты (НПВП) такие, как диклофенак.
PDB: 3N8Y

Связывание большинства лекарств и аналогов протекает в форме равновесия, в котором лекарство или аналог формирует с рецептором слабые электростатические связи (водородные связи, связи Ван-дер-Ваальса). В конечном счете, лекарство или аналог удаляется из окрестности рецептора в результате естественных процессов, что вызывает биологические процессы, в результате которых деятельность рецептора прекращается. Считается, что на этом основан принцип действия местного анестетика бензокаина. Некоторые лекарства и аналоги образуют прочные ковалентные связи с рецептором, прекращая его деятельность или замедляя её. Так, действие мелфалана, используемого для лечения рака, основано на образовании прочных ковалентных связей с ДНК.

модель молекулы мелфалана
Модель молекулы мелфалана

модель молекулы бензокаина
Модель молекулы бензокаина

Главным фактором в выборе ведущих соединений и аналогов является их стереохимия. Биологическая активность каждого из энантиомеров и их рацематов может сильно различаться. Поэтому важно оценивать (с фармакологической точки зрения) энантиомеры также, как и любые рацематы. Но получить энантиомеры в чистом виде сложно, что делает производство оптически активных веществ дорогостоящим. Медицинские химики часто предпочитают синтезировать оптические неактивные ведущие соединения, что не всегда возможно, но тем не менее существует ряд стратегий, позволяющих производить вещества со специфическими стереохимическими центрами.

Устойчивость

После приема

После приема лекарства, организм начинает его устранять, подвергая метаболизму. Поэтому, чтобы принести желаемый эффект, лекарство должно быть стабильным долгое время после приема, чтобы достигнуть целевого участка в достаточной концентрации. Другими словами, оно не должно быть подвергнуто метаболизму в кровеносной системе слишком быстро. Для повышения устойчивости лекарства применяются:

  • модификация структуры
  • введение лекарства в форме более стабильного пролекарства
  • использование подходящей лекарственной формы

Основной метод повышения стабильности лекарства в биологической системе это приготовление более стабильного аналога с такой же фармакологической активностью. Также устойчивость лекарства in situ может быть увеличена путем формирования комплекса с подходящим реагентом.
В большинстве случаев, как только лекарство выполнило свою функцию, оно должно быть выведено из организма. Это происходит за счет метаболизма и экскреции, поэтому потенциальное лекарство не должно быть слишком устойчивым и не должно накапливаться в организме. Эти аспекты стабильности лекарств изучаются в ходе преклинических и клинических испытаний.

По истечении срока годности

Срок годности — это время, за которое фармакологическая активность лекарства снижается до неприемлемого уровня. Этот уровень зависит от природы лекарства, и поэтому не существует универсальной спецификации. За допустимый лимит часто принимается 10%-ое разложение, при условии, что продукты разложения не токсичны.
По истечении срока годности происходит микробиологическое разложение и распад через химические взаимодействия и реакции. Микробиологического разложения можно избежать путем приготовления соответствующей лекарственной формы, хранения в стерильных условиях, использования антимикробных вспомогательных веществ. Химические реакции, способствующие распаду лекарства, протекают под действием тепла, света, атмосферного окисления, гидролиза и рацемизации. Правильное хранение с использованием холодильников, светонепроницаемых контейнеров, герметичных крышек и подходящих вспомогательных веществ сводит реакции к минимуму.

— Thomas G. Medicinal Chemistry. Chichester: John Wiley; 2007.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *